ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛАМІВУДИН

(LAMIVUDINE)

 

Склад:

діюча речовина: ламівудин;

1 мл розчину містить ламівудину 10 мг;

допоміжні речовини: сахароза, пропіленгліколь, кислота лимонна безводна, натрію цитрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), ароматизатор полуничний, ароматизатор банановий, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода очищена.

 

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина безбарвного або світло-жовтого кольору з фруктовим запахом.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Ламівудин. Код АТХ J05А F05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ламівудин є аналогом нуклеозидів, який має активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та вірусу гепатиту В (HBV). Ламівудин внутрішньоклітинно метаболізується у свою активну форму - ламівудин-5'-трифосфат. Його основний механізм дії полягає у перериванні нуклеотидного ланцюга під час вірусної зворотної транскрипції. Трифосфат чинить вибіркову інгібувальну дію на реплікацію ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro, а також активний щодо клінічно ізольованих штамів ВІЛ, стійких до зидовудину. In vitro не було виявлено жодного антагоністичного ефекту між ламівудином та іншими антиретровірусними лікарськими засобами (досліджувані лікарські засоби: абакавір, диданозин, невірапін і зидовудин).

 

Резистентність

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину пов’язана з розвитком заміни амінокислоти у положенні 184 (мутація M184V), поблизу активного центру вірусної зворотної транскриптази (ЗT). Цей варіант зустрічається як in vitro, так і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію, що містить ламівудин. Віруси з мутацією M184V мають вкрай знижену чутливість до ламівудину і, in vitro, демонструють знижену здатність до вірусної реплікації.

Дослідження in vitro свідчать, що ізоляти вірусу, резистентні до зидовудину, можуть стати чутливими до зидовудину, коли вони одночасно набувають резистентності до ламівудину. Однак клінічне значення цих спостережень залишається недостатньо визначеним.

Дані in vitro свідчать, що продовження застосування ламівудину у складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток мутації M184V, може забезпечувати залишкову антиретровірусну активність (ймовірно, внаслідок утворення зміненої форми вірусу). Клінічне значення цих даних не встановлено. У будь-якому випадку наявні клінічні дані є дуже обмеженими і не дозволяють зробити достовірні висновки з цього питання. Водночас, початок терапії нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), до яких вірус зберігає чутливість, завжди є кращим варіантом, ніж продовження лікування ламівудином. Тому продовження терапії ламівудином, незважаючи на розвиток мутації M184V, слід розглядати лише у випадках, коли відсутні інші активні НІЗТ-препарати.

Перехресна резистентність, зумовлена мутацією зворотної транскриптази M184V, обмежується класом нуклеозидних інгібіторів антиретровірусних засобів. Зидовудин і ставудин зберігають свою антиретровірусну активність проти штамів ВІЛ-1, резистентних до ламівудину. Абакавір також зберігає антиретровірусну активність щодо штамів ВІЛ-1, резистентних до ламівудину, які містять лише мутацію M184V. Віруси з мутацією зворотної транскриптази M184V демонструють знижену приблизно у 4 рази чутливість до диданозину; клінічне значення цих спостережень невідоме.

Тести на чутливість in vitro не стандартизовані, і результати можуть відрізнятися залежно від методологічних факторів.

In vitro ламівудин проявляє низьку цитотоксичність щодо лімфоцитів периферичної крові, зрілих лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних клітинних ліній, а також різноманітних клітин-попередників кісткового мозку.

 

Клінічна ефективність та безпека

У клінічних дослідженнях було показано, що ламівудин у комбінації із зидовудином знижує вірусне навантаження ВІЛ-1 та збільшує кількість клітин CD4. Клінічні результати свідчать, що застосування ламівудину у поєднанні із зидовудином призводить до значного зниження ризику прогресування захворювання та летальності.

Дані клінічних досліджень свідчать, що ламівудин у комбінації із зидовудином затримує появу вірусних штамів, резистентних до зидовудину, у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Ламівудин широко застосовується як компонент комбінованої антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними засобами — як того самого класу (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, НІЗТ), так і інших класів (інгібітори протеази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази).

Дані клінічних досліджень з участю дітей, які отримували ламівудин у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (абакавір, невірапін/ефавіренз або зидовудин), показали, що профіль резистентності, який спостерігався у дітей, подібний до того, який спостерігається у дорослих як щодо виявлених генотипових заміщень, так і щодо їхньої відносної частоти.

В клінічних дослідженнях у дітей, які отримували ламівудин у формі перорального розчину одночасно з іншими антиретровірусними розчинами, вірусна резистентність розвивалась частіше, ніж у дітей, які отримували таблетки (див. опис клінічного досвіду у педіатричній популяції (дослідження ARROW) та розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Комбінована антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, продемонструвала ефективність як у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, так і у пацієнтів з вірусами, що містять мутації M184V.

Зв’язок між чутливістю ВІЛ до ламівудину in vitro та клінічною відповіддю на терапію, що містить ламівудин, залишається предметом подальшого спостереження.

Ламівудин у дозі 100 мг один раз на добу також продемонстрував ефективність у лікуванні дорослих пацієнтів із хронічною інфекцією, спричиненою вірусом гепатиту B (HBV). Однак для лікування ВІЛ-інфекції ефективність показала лише добова доза 300 мг ламівудину (у комбінації з іншими антиретровірусними засобами).

Ламівудин спеціально не досліджувався у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ і інфекцією HBV.

Дозування один раз на добу (300 мг один раз на добу): клінічне дослідження показало, що ефективність застосування ламівудину один раз на добу не поступається режиму дворазового прийому. Ці результати були отримані в групі пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, переважно серед осіб із безсимптомною ВІЛ-інфекцією (класифікація CDC: A).

Педіатрична популяція.

У рандомізованому багатоцентровому контрольованому дослідженні дітей з ВІЛ-інфекцією було проведено рандомізоване порівняння схеми лікування, що включало застосування абакавіру та ламівудину один раз на добу порівняно з режимом застосування два рази на добу. У клінічному дослідженні ARROW (COL105677) взяли участь 1206 дітей віком від 3 місяців до 17 років, а дозування було встановлено відповідно до рекомендацій щодо дозування за масою тіла, згідно з рекомендаціями щодо лікування Всесвітньої організації охорони здоров’я (Антиретровірусна терапія ВІЛ-інфекції у немовлят та дітей, 2006). Після 36 тижнів лікування за схемою із застосуванням абакавіру та ламівудину двічі на добу 669 відповідних за критеріями пацієнтів були рандомізовані або на продовження прийому двічі на добу, або на перехід до прийому один раз на добу, протягом щонайменше 96 тижнів. Слід зазначити, що за результатами цього дослідження клінічні дані для дітей віком до одного року відсутні. Результати наведено в таблиці нижче.

 

Вірусологічна відповідь на основі рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі крові менше 80 копій/мл на 48-му та 96-му тижні в дослідженні ARROW на прийом абакавіру + ламівудинуодин раз на добу або дварази на добу (спостережуваний аналіз)

 

Двічі на добу n/N (%)	Один раз на добу n/N (%)
Тиждень 0 (після ≥36 тижнів лікування)
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <80 к/мл	250/331 (76)	237/335 (71)
Різниця ризиків (один раз на добу – два рази на добу)	-4,8 % (95 % ДІ від -11,5 % до +1,9 %), р=0,16
48 тиждень
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <80 к/мл	242/331 (73)	236/330 (72)
Різниця ризиків (один раз на добу – два рази на добу)	-1,6 % (95 % ДІ від -8,4 % до +5,2 %), р=0,65
96 тиждень
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <80 к/мл	234/326 (72)	230/331 (69)
Різниця ризиків (один раз на добу – два рази на добу)	-2,3 % (95 % ДІ від -9,3 % до +4,7 %), р=0,52

 

У фармакокінетичному дослідженні (PENTA 15) четверо дітей віком до 12 місяців, які перебували під вірусологічним контролем, перейшли з режиму абакавір + ламівудин у вигляді орального розчину двічі на добу на режим один раз на добу. У трьох дітей вірусне навантаження було не виявлено, а в одного — 900 копій/мл РНК-ВІЛ на 48-му тижні. Жодних проблем із безпекою у цих пацієнтів не спостерігалося.

Група, яка приймала абакавір + ламівудин один раз на добу, продемонструвала не меншу ефективність порівняно з групою, яка приймала препарат двічі на добу, виходячи з попередньо визначеної межі не меншої ефективності -12 % для первинної кінцевої точки ( <80 копій/мл на 48-му тижні), а також на 96-му тижні (вторинна кінцева точка), та для всіх інших протестованих порогових значень (<200 копій/мл, <400 копій/мл, <1000 копій/мл), всі з яких повністю відповідали цій межі не меншої ефективності. Аналіз підгруп для перевірки гетерогенності між режимами прийому один раз на добу та двічі на добу на момент рандомізації не показав значного впливу за статтю, віком або вірусним навантаженням. Висновки підтверджують не меншу ефективність незалежно від методу аналізу.

На момент рандомізації щодо дозування один раз на добу або два рази на добу (тиждень 0), пацієнти, які отримували таблетки, у будь-який момент часу мали вищий рівень пригнічення вірусного навантаження порівняно з тими, хто отримував будь-яку форму препарату у вигляді розчину. Ці відмінності спостерігалися в усіх вікових групах, що вивчалися. Ця різниця в рівнях пригнічення між таблетками та розчинами зберігалася до 96-го тижня при дозуванні один раз на добу.

 

Відсоток пацієнтів у рандомізації «Один раз на добу» проти «Два рази на добу» абакавір + ламівудин у дослідженні ARROW з РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <80 копій/мл: аналіз підгруп за лікарською формою.

 

Двічі на добу РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <80 ц/мл: n/N (%)	Один раз на добу РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <80 ц/мл: n/N (%)
Тиждень 0 (після 36 тижнів лікування)
Будь-яка схема розчину в будь-який час	14/26 (54)	15/30 (50)
Всі таблетки на всьому протязі	236/305 (77)	222/305 (73)
96 тиждень
Будь-яка схема розчину в будь-який час	13/26 (50)	17/30 (57)
Всі таблетки на всьому протязі	221/300 (74)	213/301 (71)

 

Аналізи генотипової резистентності проводили на зразках із ВІЛ-1 РНК плазми

> 1 000 копій/мл. Серед пацієнтів, які отримували розчин ламівудину в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у розчині, було виявлено більше випадків резистентності порівняно з тими, хто отримував аналогічні дози у формі таблеток. Це узгоджується з більш нижчими показниками противірусної супресії, що спостерігалися у цих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Ламівудин добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, його біодоступність при пероральному застосуванні у дорослих становить від 80 до 85 %. Після перорального застосування середній час (t max) досягнення максимальної концентрації в сироватці крові (C max) становить приблизно 1 годину. Згідно з даними дослідження з участю здорових добровольців, при терапевтичній дозі 150 мг двічі на добу середні (CV) значення Cmax та Cmin ламівудину у плазмі крові в стані рівноважної концентрації становлять 1,2 мкг/мл (24 %) та 0,09 мкг/мл (27 %) відповідно. Протягом 12-годинного інтервалу дозування середня (CV) площа під кривою (AUC) становить 4,7 мкг·год/мл (18 %). При терапевтичній дозі 300 мг один раз на добу середні значення (CV) Cmax, Cmin та AUC за 24 години у стані рівноважної концентрації становили відповідно 2,0 мкг/мл (26 %), 0,04 мкг/мл (34 %) та 8,9 мкг·год/мл (21 %).

Супутнє застосування ламівудину з їжею призводить до затримки tmax та зниження Cmax (зменшення на 47 %). Однак ступінь абсорбції ламівудину (розрахований на основі AUC) не змінюється.

Не очікується, що прийом подрібнених таблеток з невеликою кількістю напівтвердої їжі або рідини вплине на якість препарату, тому не слід очікувати жодної зміни клінічного ефекту. Цей висновок ґрунтується на фізико-хімічних і фармакокінетичних даних припускаючи, що пацієнт подрібнює таблетку, повністю (на 100 %) переносить її вміст і одразу ковтає.

Одночасний прийом з зидовудином призводить до збільшення експозиції зидовудину на 13 % та підвищення пікової концентрації у плазмі крові на 28 %. Ці зміни не вважаються клінічно значущими для безпеки пацієнта, тому корекція дози не потрібна.

Розподіл.

Дослідження при внутрішньовенному введенні показали, що середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг: нирковий кліренс є переважним (>70 %) і відбувається через систему транспорту органічних катіонів.

Ламівудин у терапевтичних дозах демонструє лінійну фармакокінетику та обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (<16-36 %, з сироватковим альбуміном, в дослідженнях in vitro).

Обмежені дані показують, що ламівудин проникає в центральну нервову систему та досягає спинномозкової рідини. Середнє співвідношення концентрацій ламівудину у спинномозковій рідині до сироватки крові через 2–4 години після перорального застосування становить приблизно 0,12. Справжній ступінь цього проникнення та його зв’язок з будь-якою клінічною ефективністю невідомі.

Біотрансформація.

Період напіввиведення ламівудину з плазми крові після перорального застосування становить 18-19 годин, а активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудин трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин). У 60 здорових дорослих добровольців застосування ламівудину 300 мг один раз на добу показало, що в стані рівноважної концентрації (steady state) фармакокінетика внутрішньоклітинного трифосфату за AUC24 та Cmax є еквівалентною ламівудину 150 мг два рази на добу.

Ламівудин виводиться нирками, переважно у незміненому вигляді. Вірогідність метаболічних взаємодій ламівудину з іншими лікарськими засобами є малою з огляду на низький рівень (5–10 %) печінкового метаболізму та низький рівень зв’язування з білками плазми крові.

Виведення.

Дослідження у пацієнтів з порушеннями функції нирок показують, що на виведення ламівудину впливає порушення функції нирок. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв рекомендована схема дозування, що наведена в розділі «Спосіб застосування та дози».

Взаємодія з триметопримом, що входить до складу ко-тримоксазолу, призводить до підвищення експозиції ламівудину на 40 % у терапевтичних дозах. Це не потребує корекції дози, якщо у пацієнта також немає порушення функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з порушенням функції нирок слід ретельно оцінювати доцільність одночасного застосування ко-тримоксазолу з ламівудином.

 

Особливі популяції

Діти: абсолютна біодоступність ламівудину (приблизно 58-66 %) була знижена у дітей віком до 12 років. У дітей прийом таблеток одночасно з іншими антиретровірусними таблетками забезпечував більші значення AUC∞ та Cmax ламівудину у плазмі крові порівняно з пероральним розчином, який приймали одночасно з іншими пероральними антиретровірусними розчинами. Діти, які отримували ламівудин у вигляді перорального розчину відповідно до рекомендованої схеми дозування, досягали плазмової експозиції ламівудину у межах значень, що спостерігаються у дорослих. Діти, які отримували пероральні таблетки ламівудину, мали вищу плазмову експозицію, ніж ті, хто отримував пероральний розчин, через більші дози у мг/кг і більшу біодоступність таблетованої форми (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження фармакокінетики у дітей як з пероральним розчином, так і з таблетками показали, що одноразовий прийом на добу забезпечує AUC₀–₂₄, еквівалентну дворазовому прийому, при однаковій загальній добовій дозі.

У пацієнтів віком до трьох місяців дані щодо фармакокінетики є обмеженими. У немовлят віком один тиждень кліренс ламівудину, прийнятого перорально, був нижчим порівняно з дітьми, ймовірно, через незрілість ниркової функції та варіабельності абсорбції. Тому для досягнення експозиції, подібної до дорослих та дітей, новонародженим доцільно призначати дозу 4 мг/кг/добу. Оцінка швидкості клубочкової фільтрації свідчить про те, що для дітей віком від шести тижнів відповідною дозою для отримання експозиції, подібної до дорослих і дітей, може бути 8 мг/кг/добу.

Фармакокінетичні дані були отримані з трьох фармакокінетичних досліджень (PENTA 13, PENTA 15 та ARROW PK) з участю дітей віком до 12 років. Дані наведено в таблиці нижче.

 

 

 

 

 

 

 

 

Зведені дані про показники AUC (0-24) (мкг год/мл) у плазмі крові у стані рівноважної концентрації (steady-state) ламівудину та статистичне порівняння в дослідженнях щодо перорального застосування лікарського засобу один раз на добу та два рази на добу.

 

Дослідження	Вікова група	Ламівудин 8 мг/кг дозування один раз на добу Середнє геометричне (95 % ДІ)	Ламівудин 4 мг/кг дозування двічі на добу Середнєгеометричне (95 % ДІ)	Порівняння застосування один раз і два рази на добуСереднє співвідношення GLS для (90% Дl)
Піддослідження ARROW PK Частина 1	Від 3 до 12 років (N = 35)	13,0 (11.4,14.9)	12,0 (10.7, 13.4)	1.09 (0,979, 1,20)
PENTA 13	Від 2 до 12 років (N = 19)	9.80 (8.64, 11.1)	8.88 (7.67, 10.3)	1.12 (1.03, 1.21)
PENTA 15	Від 3 до 36 місяців (N = 17)	8.66 (7.46, 10.1)	9.48 (7.89, 11.40)	0,91 (0,79, 1,06)

 

У дослідженні PENTA 15 середнє геометричне значення ламівудину у плазмі крові AUC(0-24) (95 % ДІ) для чотирьох пацієнтів віком до 12 місяців, які перейшли з режиму прийому два рази на добу на режим прийому один раз на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»), становило 10,31 (6,26; 17,0) мкг·год/мл при одноразовому прийомі та 9,24 (4,66; 18,3) мкг·год/мл при прийомі двічі на добу.

Вагітність: після перорального застосування фармакокінетика ламівудину у пізніх термінах вагітності була схожою до фармакокінетики у невагітних жінок.

 

Доклінічні дані з безпеки

У токсикологічних дослідженнях на тваринах застосування ламівудину у високих дозах не було пов’язано з будь-якою серйозною токсичністю для органів. При найвищих дозах спостерігався незначний вплив на показники функції печінки та нирок, а також епізодичне зменшення маси печінки. Клінічно значущими ефектами, що спостерігалися, були зниження кількості еритроцитів та нейтропенія.

Ламівудин не проявляв мутагенності у бактеріальних тестах, але, як і багато інших аналогів нуклеозидів, продемонстрував активність in vitro в цитогенетичному дослідженні та в дослідженні лімфоми мишей. Ламівудин не є генотоксичним in vivo у дозах, що призводять до концентрацій у плазмі крові приблизно в 40-50 разів вищих за очікувані клінічні рівні у плазмі. Оскільки мутагенна активність ламівудину in vitro не була підтверджена тестами in vivo, ламівудин не повинен становити генотоксичний ризик для пацієнтів, які проходять лікування.

У дослідженні трансплацентарної генотоксичності, проведеному на мавпах, порівнювали монотерапію зидовудином з комбінацією зидовудину та ламівудину при рівнях експозиції, еквівалентної тим, що досягаються у людей. Це дослідження продемонструвало, що у плодів, які зазнали внутрішньоутробного впливу цієї комбінації, спостерігався вищий рівень включення нуклеозидних аналогів у ДНК різних органів та спостерігалися ознаки більшого вкорочення теломерів порівняно з плодами мавп, які отримували лише зидовудин. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Довгострокові дослідження канцерогенності на щурах та мишах не виявили потенційного канцерогенного ефекту для людини.

Дослідження фертильності на щурах показало, що ламівудин не впливає на фертильність самців або самок.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ламівудин показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ламівудину або до будь-яких інших компонентів лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише на дорослих.

Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм і низький рівень його зв’язування з білками плазми крові, а також практично повне виведення його нирками у незміненому стані.

Застосування триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг призводить до збільшення експозиції ламівудину на 40 % через компонент триметоприм; компонент сульфаметоксазол не взаємодіє. Однак корекція дози ламівудину не потрібна, якщо у пацієнта немає порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Коли таке одночасне застосування є виправданим, пацієнт повинен перебувати під клінічним наглядом. Слід уникати одночасного застосування ламівудину з високими дозами ко-тримоксазолу для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis jierovecii та токсоплазмозу.

Необхідно враховувати можливість взаємодії одночасного застосування з іншими лікарськими засобами, основним шляхом виведення яких є активна ниркова секреція за допомогою системи транспортування органічних катіонів, наприклад з триметопримом. Інші лікарські засоби (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виводяться цією системою, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Аналоги нуклеозидів (наприклад, диданозин), такі як зидовудин, не виводяться цією системою і малоймовірно, що взаємодіють з ламівудином.

Незначне підвищення Cmax (28 %) зидовудину спостерігалося при застосуванні в комбінації з ламівудином, проте загальна експозиція (AUC) суттєво не змінювалася. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Через подібність, ламівудин не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін. Крім того, ламівудин не слід приймати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

In vitro, ламівудин пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що в разі клінічного застосування може призвести до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну. Деякі клінічні повідомлення також підтверджують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном. Тому слід уникати одночасного застосування ламівудину з кладрибіном (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболізм ламівудину не пов’язаний з CYP3A, тому взаємодія з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються через цю систему (наприклад, інгібітори протеази), є малоймовірною.

Супутнє застосування розчину сорбітолу (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з одноразовою дозою 300 мг ламівудину у вигляді перорального розчину призводило до дозозалежного зниження експозиції ламівудину (AUC) на 14 %, 32 % та 36 % та Cmax ламівудину на 28 %, 52 % та 55 % у дорослих. По можливості слід уникати хронічного одночасного застосування ламівудину з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші поліспирти з осмотичною дією, або моносахаридні спирти (наприклад, ксиліт, маніт, лактит, мальтит). Якщо хронічного одночасного застосування уникнути неможливо, слід розглянути можливість більш частішого моніторингу вірусного навантаження ВІЛ-1 (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Ламівудин не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Порушення функції нирок: у пацієнтів із помірним та тяжким ступенем порушення функції нирок збільшується кінцевий період напіввиведення ламівудину з плазми крові внаслідок зниження кліренсу, тому дозу слід відповідно скоригувати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна нуклеозидна терапія: спостерігалися випадки високого рівня вірусологічної невдачі та раннього виникнення резистентності при комбінованому застосуванні ламівудину з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та абакавіром або тенофовіру дизопроксилу фумаратом та диданозином, що застосовувалися один раз на добу.

Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, які отримують ламівудин або будь-які інші антиретровірусні лікарські засоби, також можуть розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому вони повинні залишатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Панкреатит: випадки панкреатиту спостерігалися рідко. Однак незрозуміло, чи були ці випадки пов’язані з антиретровірусною терапією, чи з основним захворюванням ВІЛ. Лікування ламівудином слід негайно припинити при виникненні клінічних ознак, симптомів або лабораторних відхилень, що свідчать про панкреатит.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомляли про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптова втрата маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (диспное та тахіпное). Тому слід бути обережними, призначаючи ламівудин пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування ламівудином необхідно припинити.

Мітохондріальні дисфункції після внутрішньоутробного впливу: аналоги нуклеозидів та нуклеотидів різною мірою можуть впливати на функцію мітохондрій, що найбільш виражено при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Надходили повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно та/або у постнатальному періоді; ці випадки переважно стосувалися лікування схемами, що містять зидовудин. Серед побічних реакцій, головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто були тимчасовими. Рідко повідомлялося про неврологічні розлади із пізнім початком (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Наразі невідомо, чи є ці неврологічні порушення тимчасовими чи постійними. Ці дані слід враховувати для будь-якої дитини, яка внутрішньоутробно зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів, у якої спостерігаються тяжкі клінічні прояви невідомої етіології, зокрема неврологічні. Ці дані не змінюють чинних національних рекомендацій щодо використання антиретровірусної терапії у вагітних жінок для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Маса тіла та метаболічні параметри: під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла, а також рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання та способом життя. Щодо ліпідів, у деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає переконливих доказів, що пов’язують це з будь-яким конкретним лікуванням. Щодо моніторингу рівня ліпідів і глюкози в крові, слід дотримуватися встановлених рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Лікування порушення ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічного стану.

Синдром імунної реактивації: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, спричинивши тяжкі клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших кількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції або пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (часто відома як ПЦП). Будь-які запальні симптоми необхідно оцінити та за необхідності розпочати лікування. У період імунного відновлення також спостерігалося виникнення аутоімунних захворювань (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак їх початок є більш варіабельним – вони можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Хвороби печінки: якщо ламівудин застосовується одночасно для лікування ВІЛ та HBV, додаткова інформація щодо застосування ламівудину для лікування інфекції, спричиненої вірусом гепатиту B, наведена в інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту B.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку серйозних та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С, рекомендовано також звернутися до відповідної інформації, що наведена в інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту B або С.

Якщо прийом лікарського засобу ламівудин припиняється у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується періодичний моніторинг як показників функції печінки, так і маркерів реплікації HBV, оскільки припинення прийому ламівудину може призвести до загострення гепатиту.

У пацієнтів з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, спостерігається підвищена частота порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та потребують медичного контролю відповідно до стандартної практики. У разі появи ознак погіршення стану печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини:кожна доза ламівудину у формі розчину орального (150 мг = 15 мл) містить близько 3 г сахарози, про що необхідно пам’ятати хворим на діабет.

Лікарський засіб містить метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, які можуть спричинити алергічні реакції, можливо, сповільненого типу.

Педіатрична популяція: у дослідженні, проведеному з участю пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Фармакодинаміка» дослідження ARROW), у дітей, які отримували пероральний розчин ламівудину, повідомлялося про нижчі показники вірусологічної супресії та частішу вірусну резистентність порівняно з тими, хто отримував таблетовану форму.

У разі можливості у дітей слід використовувати переважно схему прийому лише таблеток.

Пероральний розчин ламівудину, що застосовується одночасно з лікарськими засобами, що містять сорбіт, слід застосовувати лише тоді, коли не можна використовувати повністю таблетовану схему, а переваги лікування переважають можливі ризики, включаючи зниження вірусологічної супресії. Слід розглянути можливість частішого моніторингу вірусного навантаження ВІЛ-1, при застосуванні ламівудину з хронічно застосовуваними лікарськими засобами, що містять сорбіт. Хоча це не вивчалося, такий самий ефект очікується і при застосуванні інших осмотично діючих поліспиртів або моносахаридних спиртів (наприклад, ксиліт, маніт, лактит, мальтит (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Остеонекроз: хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Пацієнтам слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою, якщо вони відчувають біль у суглобах, скутість суглобів або труднощі з рухами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами: ламівудин не можна застосовувати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або лікарськими засобами, що містять емприцитабін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

Слід уникати комбінації ламівудину з кладрибіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Як правило, приймаючи рішення про використання антиретровірусного засобу для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок та, як наслідок, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженим, слід враховувати дані досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дослідження ламівудину на тваринах показали збільшення ранньої загибелі ембріонів у кролів, але не у щурів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Доклінічні дані з безпеки»). Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Результати, отримані більш ніж у 1000 випадках після застосування в І триместрі та більш ніж у 1000 випадках у ІІ і ІІІ триместрах у вагітних жінок, не вказують на жоден вплив у плані виникнення вад розвитку або на рівні плода/новонародженого. Ламівудин можна застосовувати у період вагітності, якщо це клінічно необхідно. На підставі цих даних ризик виникнення вроджених вад у людини є малоймовірним.

У пацієнток із супутньою інфекцією вірусу гепатиту, які отримують лікування ламівудином і згодом завагітніли, слід враховувати можливість рецидиву гепатиту після припинення прийому ламівудину.

Мітохондріальна дисфункція.

Було показано, що аналоги нуклеозидів та нуклеотидів, як invivo, так і invitro, спричиняють різний ступінь пошкодження мітохондрій. Повідомлялося про випадки мітохондріальної дисфункції у новонароджених, які зазнали внутрішньоутробного та/або постнатального впливу аналогів нуклеозидів (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Годування груддю

Після перорального застосування ламівудин проникає у грудне молоко у концентраціях, подібних до тих, що були виявлені в сироватці крові. На основі даних понад 200 пар мати/дитина, які лікувалися від ВІЛ, концентрації ламівудину в сироватці крові у немовлят, які перебували на грудному годуванні матерів, що лікувалися від ВІЛ, є дуже низькими (менше 4 % від концентрацій у сироватці крові матері) та поступово знижуються до невизначеного рівня, коли немовлята, яких годують грудьми, досягають 24 –тижневого віку. Дані щодо безпеки застосування ламівудину немовлятам віком до трьох місяців відсутні. ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується не годувати грудьми, щоб уникнути передачі ВІЛ.

 

Фертильність

Дослідження на тваринах показали, що ламівудин не впливає на фертильність (див. розділ «Фармакологічні властивості. Доклінічні дані з безпеки»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилися.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Ламівудин можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Ламівудин також доступний у формі таблеток для пацієнтів масою тіла щонайменше 14 кг (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які переходять від прийому таблеток ламівудину на пероральний розчин ламівудину, повинні дотримуватися рекомендацій щодо дозування, що стосуються конкретної лікарської форми (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, таблетку(и) можна подрібнити та додати до невеликої кількості напівтвердої їжі або рідини, яку слід вжити негайно (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Дорослі та діти з масою тіла не менше 25 кг

Рекомендованою дозою ламівудину є 300 мг на добу. Її можна приймати як 150 мг (15 мл) два рази на добу або 300 мг (30 мл) один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти з масою тіла менше 25 кг

Діти віком від одного року: рекомендована доза становить 0,5 мл/кг (5 мг/кг) два рази на добу або 1 мл/кг (10 мг/кг) один раз на добу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти віком від 3 місяців до одного року: рекомендована доза становить 0,5 мл/кг (5 мг/кг) два рази на добу. Якщо схема прийому двічі на добу є неможливою, можна розглянути схему застосування один раз на добу (10 мг/кг/добу). Слід враховувати, що дані щодо режиму прийому один раз на добу дуже обмежені для цієї групи пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Діти віком до 3 місяців: обмежених наявних даних недостатньо для того, щоб надати конкретні рекомендації щодо дозування (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Пацієнти, які мають намір перейти від режиму дозування двічі на добу до режиму дозування один раз на добу, повинні приймати рекомендовану дозу один раз на добу (як описано вище) приблизно через 12 годин після останньої дози двічі на добу, а потім продовжувати приймати рекомендовану дозу один раз на добу (як описано вище) приблизно кожні 24 години. При переході на режим двічі на добу пацієнтам слід приймати рекомендовану дозу двічі на добу приблизно через 24 години після останньої дози один раз на добу.

 

Спеціальні групи населення

Пацієнти літнього віку: спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад зниженням функції нирок і зміна гематологічних показників.

Порушення функції нирок: у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок концентрація ламівудину підвищується через зниження кліренсу. Тому дозу слід скоригувати (див. таблиці).

 

Рекомендації щодо дозування – дорослі та діти з масою тіла не менше 25 кг

Кліренс креатиніну, мл/хв	Перша доза	Підтримуюча доза
≥ 50	300 мг (30 мл) або 150 мг (15 мл)	300 мг (30 мл) один раз на добу або 150 мг (15 мл) двічі на добу
від 30 до < 50	150 мг (15 мл)	150 мг (15 мл) один раз на добу
від 15 до < 30	150 мг (15 мл)	100 мг (10 мл) один раз на добу
від 5 до < 15	150 мг (15 мл)	50 мг (5 мл) один раз на добу
< 5	50 мг (5 мл)	25 мг (2,5 мл) один раз на добу

Дані щодо застосування ламівудину дітям з порушенням функції нирок відсутні. Враховуючи, що кліренс креатиніну та кліренс ламівудину мають подібну кореляцію у дітей та дорослих, рекомендується зменшувати дозу дітям з порушенням функції нирок на основі кліренсу креатиніну пропорційно до того, як це застосовується у дорослих. Пероральний розчин ламівудину 10 мг/мл може бути найбільш відповідною лікарською формою для досягнення рекомендованої дози у дітей з порушенням функції нирок віком від 3 місяців та масою тіла менше 25 кг.

 

Рекомендації щодо дозування – діти віком від 3 місяців та з масою тіла менше 25 кг

Кліренс креатиніну, мл/хв	Початкова доза	Підтримувальна доза
≥ 50	10 мг/кг або 5 мг/кг	10 мг/кг один раз на добу або 5 мг/кг двічі на добу
від 30 до < 50	5 мг/кг	5 мг/кг один раз на добу
від 15 до < 30	5 мг/кг	3,3 мг/кг один раз на добу
від 5 до < 15	5 мг/кг	1,6 мг/кг один раз на добу
< 5	1,6 мг/кг	0,9 мг/кг один раз на добу

Порушення функції печінки: дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки, показують, що фармакокінетика ламівудину суттєво не залежить від порушення функції печінки. Виходячи з цих даних, пацієнтам з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки не потрібна корекція дози, якщо вони не супроводжуються порушенням функції нирок.

 

Діти.

Застосовувати для лікування дітей віком від 3 місяців.

 

Передозування.

Симптоми. У дослідженнях гострої токсичності на тваринах введення ламівудину у дуже високих дозах не призвело до жодної органної токсичності. Після гострого передозування ламівудином не було виявлено жодних специфічних ознак чи симптомів, окрім тих, що повідомлялися як побічні реакції.

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримувальної терапії. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна застосовувати безперервний гемодіаліз, хоча цей спосіб недостатньо вивчений.

 

Побічні реакції.

Під час лікування ВІЛ-інфекції лікарським засобом ламівудин повідомлялося про такі побічні реакції.

Побічні реакції, які вважаються принаймні можливими та пов’язаними з лікуванням, перелічені нижче за системами органів, класами органів та абсолютною частотою. Частота визначена як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). У кожній групі частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто:нейтропенія та анемія (обидві іноді тяжкі), тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

З боку обміну речовин і харчування.

Дуже рідко: лактоацидоз.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: периферична нейропатія (або парестезія).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: кашель, назальні симптоми.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, блювання, біль або спазми в животі, діарея.

Рідко: панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки крові.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини.

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Часто: втома, погане самопочуття, гарячка.

Під час антиретровірусної терапії може зростати маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на тлі імунної реактивації; однак, час до їх виникнення є більш варіабельним, і ці події можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з загальновизнаними ризик-факторами, запущеною формою ВІЛ-інфекції та/або у разі довготривалої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

У клінічному дослідженні ARROW (COL105677) взяли участь 1206 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 3 місяців до 17 років, 669 з яких отримували абакавір та ламівудин один або два рази на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). У дітей, які отримували лікарський засіб один або два рази на добу, жодних додаткових проблем безпеки порівняно з дорослими не було виявлено.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності.2 роки.

Після відкриття зберігати не більше 1 місяця.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 240 мл у банці зі скла. По 1 банці разом з шприцом місткістю 10 мл у пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ПрАТ «Технолог».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.