ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАМИВУДИН

(LAMIVUDINE)

Состав:

действующее вещество: ламивудин;

1 мл раствора содержит ламивудина 10 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, натрия цитрат, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), ароматизатор клубничный, ароматизатор банановый, кислота хлористоводородная разбавленная, натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, бесцветная или светло-желтого цвета с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин.

Код АТХ J05А F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудина – угнетение обратной транскриптазы ВИЧ. Трифосфат ламивудина является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, он также активен относительно устойчивых к зидовудину штаммов ВИЧ. Ламивудин в комбинации с зидовудином уменьшает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летальности от него.

Продемонстрировано синергизм ламивудина и зидовудина относительно угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к ламивудину устойчивых к зидовудину штаммов вируса может восстановиться чувствительность к зидовудину. In vitro препарат проявляет слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, что свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80–85 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом 12 часов) составляет 1–1,9 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды удлиняет tmax и снижает Cmax (до 47 %). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой концентрация-время), поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения составляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения – 5–7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудина в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2–4 часа после перорального применения соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,12. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Метаболизм. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала, учитывая низкий уровень (5–10 %) печёночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Выведение. Средний системный клиренс ламивудина – приблизительно 0,32 л/кг в час, выводится он главным образом почками (> 70 %) путем активной тубулярной секреции, в незначительной мере (< 10 %) – путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет удлиненное время полувыведения из клетки (от 16 до 19 часов) в сравнении с периодом полувыведения ламивудина (5–7 часов).

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек независимо от того, является ли это последствием болезни почек или возрастным явлением. В таких случаях необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая из-за ограниченного метаболизма, незначительного связывания с белками крови и почти полного выведения ламивудина почками в неизменном состоянии.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом подобна таковой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального применения (55–65 %) была ниже и более вариабельна у детей до 12 лет. Системный клиренс у детей до 12 лет был выше и снижался, достигая уровня, как у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследования показали, что одноразовое применение рекомендованной суточной дозы ламивудина как таблеток, так и раствора для перорального применения, имеет такие же показатели AUC0-24, как и двухразовое применение – в среднем 7,1–13,7.

Клинические характеристики.

Показания.

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами показан для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ламивудину или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками плазмы крови, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится главным образом путем активной почечной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых являються активная почечная секреция при помощи системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. Другие препараты (например ранитидин, циметидин) только частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся в основном путем активной транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют небольшую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Зидовудин. Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (28 %) при одновременном применении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика»).

Альфа-интерферон. При одновременном применении с альфа-интерфероном ламивудин не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдались клинически значимые побочные взаимодействия при одновременном применении ламивудина с иммуносупрессантами (например циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Триметоприм. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола дозой 160 мг/ 800 мг (ко-тримоксазол) увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 %. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не нужна (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Результаты одновременного применения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмоза не изучали.

Залцитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Эмтрицитабин. Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина, поэтому ламивудин не рекомендуется применять одновременно с эмтрицитабином.

Кладрибин. Ламивудин in vitro способствует внутриклеточной пролиферации кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае совместного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому совместное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Особенности применения.

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациентам следует осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая ламивудин, не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, которые лечатся ламивудином или каким-либо другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекций. Поэтому необходимо тщательное наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса, поэтому дозы для них следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщали о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, также как и с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимающих ламивудин. Однако не до конца установлено, связаны ли они с применением препарата или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудином должно быть прекращено до момента, когда диагноз панкреатита будет исключен.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщали о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются общая слабость, анорексия и внезапная потеря массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы (диспноэ и тахипноэ). Поэтому следует быть осторожными при назначении ламивудина пациентам, особенно тем, у кого имеются факторы риска заболевания печени. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение ламивудином необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции: было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые подверглись влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данное время неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который подвергся влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением для выявления возможного возникновения митохондриальных дисфункций.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальной области («горб буйвола») и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует вероятность возникновения одного или более специфичных побочных симптомов, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные о том, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеют значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на данный момент неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, вызвав тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализированные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В период иммунного восстановления также наблюдалось возникновение аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена–Барре), хотя их начало является более вариабельным – они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печени: пациенты с хроническим гепатитом В или С, которым применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует руководствоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты с вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в случае прекращения лечения ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, содержащими ламивудин или эмприцитабин.

Каждая доза ламивудина в форме раствора орального (150 мг = 15 мл) содержит около 3 г сахарозы, о чем необходимо помнить больным диабетом.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергические реакции, возможно, замедленного типа.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщали о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, которые подвергались влиянию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы до рождения. Клиническое значение повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих проявлений с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в период беременности или родов не установлена. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям о применении антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Эксперты системы охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев с целью избежания передачи им ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме (1–8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, применяющим ламивудин, не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако во время оценки способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудина.

Способ применения и дозы.

Лечение ламивудином назначает специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат применять независимо от приема пищи.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг.

Рекомендуемой дозой ламивудина является 300 мг (30 мл) в сутки. Можно назначать 150 мг      2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки.

Дети от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг.

Рекомендуемой дозой ламивудина является 4 мг/кг массы тела 2 раза в сутки или 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Максимальная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) в сутки.

Младенцы до 3 месяцев.

Данные по применению ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью концентрация ламивудина в плазме крови повышается вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует уменьшить.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Клиренс креатинина, мл/мин	Начальная доза	Поддерживающая доза
< 50 и ≥ 30	150 мг (15 мл)	150 мг (15 мл) 1 раз в сутки
< 30 и ≥ 15	150 мг (15 мл)	100 мг (10 мл) 1 раз в сутки
< 15 и ≥ 5	150 мг (15 мл)	50 мг (5 мл) 1 раз в сутки
< 5	50 мг (5 мл)	25 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки

Дети от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг

Клиренс креатинина, мл/мин	Начальная доза	Поддерживающая доза
< 50 и ≥ 30	4 мг/кг	4 мг/кг 1 раз в сутки
< 30 и ≥ 15	4 мг/кг	2,6 мг/кг 1 раз в сутки
< 15 и ≥ 5	4 мг/кг	1,3 мг/кг 1 раз в сутки
< 5	1,3 мг/кг	0,7 мг/кг 1 раз в сутки

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных данных нет, однако рекомендуется оказывать особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Дети.

Применять для лечения детей от 3 месяцев.

Передозировка.

Симптомы. Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

Лечение. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализируется, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции.

Сообщали об определенном побочном действии во время лечения ВИЧ-инфекции с применением ламивудина как самостоятельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В большинстве случаев оставалось невыясненным, связано ли побочное действие с применением препарата, или оно является следствием самого заболевания.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлактатемия, лактоацидоз, перераспределение/ аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота этого возникновения зависит от многих факторов, включая конкретну антиретровирусную комбинацию препаратов.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в верхней части живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ). Обострение гепатита, которое первично диагностировано по повышению уровня АЛТ и возникало на протяжении лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко наблюдался летальный исход.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: артралгия, повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгии, судороги, рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, горячка.

При применении нуклеозидных аналогов сообщали о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при длительной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

После вскрытия хранить не более 1 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 240 мл в банке из стекла. По 1 банке вместе со шприцом вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЧАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.