Пеметрексед
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства
ПЕМЕТРЕКСЕД
(PEMETREXED)
Состав:
действующее вещество: пеметрексед;
1 флакон содержит пеметрекседа 500 мг (в виде пеметрекседа натрия гемипентагидрата);
вспомогательные вещества: маннит (Е 421)
Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: порошок или масса от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ L01В А04.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Пеметрексед является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, в результате которой нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Исследования in vitro показали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа к клетке происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы кумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, которая зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительного действию препарата в малигнизированных клетках.
Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовали в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения пеметрекседа в качестве монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л/м2. Исследования in vitro показали, что примерно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70-90 % введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов). Общий клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения 3,5 часа пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).
Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3%. Общее системное влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа неизменна в течение множественных циклов лечения.На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Применение перорального добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В₁₂ не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.
Клинические характеристики.
Показания.
Злокачественная мезотелиома плевры.
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.
Немелкоклеточный рак легких.
Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии.
Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессированного заболевания после химиотерапии препаратами платины.
Пеметрексед как онотерапия показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточный раком легких во второй линии химиотерапии.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Период кормления грудью.
Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.
Детский возраст.
Особые меры безопасности.
Как и во время работы с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется пользоваться перчатками. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить в соответствии с местными стандартами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.
Одновременное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сут) и аспирин (≥ 1,3 г/сут), могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например ибупрофеном или аспирином) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.
При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечного токсичности.
Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro в микросомах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.
Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.
Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.
Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.
Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано) через риск системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-зи имеющего заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).
Особенности применения.
Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопенией) миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессию у пациентов нужно контролировать во время лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до значения ≥ 1,5 × 109/л, а число тромбоцитов до значения ≥ 100 × 109/л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных с предыдущего лечения: минимальное значение АЧН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологичной токсичности.
Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4-й степени, наблюдались при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В₁₂ с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.
Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.
Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и аспирин (> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.
Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживания, артериальную гипертензию или диабет.
О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщали в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.
Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлен в полной мере. В ходе исследования пеметрекседа 2-й фазы с участием 31 пациента с редкими опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования. Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.
Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.
Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин Не рекомендуется.
Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.
Сообщались о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.
Лекарственное средство содержит примерно 54 мг натрия на флакон, нужно учитывать, если пациент находится на диете с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция.
Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения.
Беременность.
Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.
Кормление грудью.
Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появления побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Никаких исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако сообщались, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.
Применение комбинации с цисплатином.
Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед составляет 500 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м² ППТ в виде инфузии, вводится в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина.
Применение в качестве монотерапии.
Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед составляет 500 мг/м² ППТ в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.
Режим премедикации
С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона внутрь дважды в сутки.
Для уменьшения токсичности для пациентов, получающих лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту
(350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием которой следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В₁₂ внутримышечно 1 раз в сутки в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В₁₂ можно проводить в день введения пеметрекседа.
Мониторинг.
У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1,5 × 109/л, а тромбоцитов - ≥100 × 109/л перед проведением любого цикла химиотерапии.
КК должна быть ≥ 45 мл/мин.
Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФК, АлАТ и АсАТ не более чем в 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.
Модификация дозы.
Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на минимальных значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, что соответствуют применению Пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.
Гематологическая токсичность
Таблица 1
| Показатели | Доза |
| Наименьшее значение АЧН < 0,5×109/л и наименьшее значение тромбоцитов ³ 50×109/л | 75 % предыдущей дозы (обоих препаратов) |
| Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×109/л без учета наименьшего значения АЧН | 75 % предыдущей дозы (обоих препаратов)) |
| Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×109/л с наличием кровотеченияа, без учета наименьшего АЧН | 50 % предыдущей дозы (обоих препаратов) |
а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998).
В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.
Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.
Негематологическая токсичность a,b
Таблица 2
| Доза пеметрекседа (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) | |
| Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита | 75 % предыдущей дозы | 75 % предыдущей дозы |
| Любая диарея, что требует госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-го или 4-й степени | 75 % предыдущей дозы | 75 % предыдущей дозы |
| Мукозит 3 или 4 степени | 50 % предыдущей дозы | 100 % предыдущей дозы |
а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998).
b Кроме нейротоксичности
Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию следует прекратить.
Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.
Нейротоксичность.
Таблица 3
| Степень CTCa | Доза Пеметрекседа (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) |
| 0‒1 | 100 % предыдущей дозы | 100 % предыдущей дозы |
| 2 | 100 % предыдущей дозы | 50 % предыдущей дозы |
а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998).
Терапию Пеметрексед следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после снижения двух доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3 или 4 степени.
Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы у для всех пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью (определяемой по стандартной формуле
Кокрофта-Хольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировки дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин была недостаточной, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл/мин, не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) или аминотрансфераз в> 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в > 5 раз от верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), по отдельности не изучали.
Метод применения.
Предостережение по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворения и разбавления пеметрекседа приведены ниже.
Рекомендации по применению
1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.
2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.
3. Растворить содержимое 100 мг флакона с помощью 4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) или 500 мг флакона с 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или желто-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗБАВЛЕНИЕ.
4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде инфузии в течение 10 минут.
5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.
7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального применения. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.
Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.
Передозировка.
Симптомы. Сообщали о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.
Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината фолиевой кислоты.
Побочные реакции.
Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщались: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, что проявляется как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стивенса - Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения проявлений, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).
Таблица 4
| Системы органов | Частота | Симптомы* | Пеметрексед/цисплатин (N=168) | Цисплатин (N=163) | ||
| Токсичность любой степени (%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | Токсичность любой степени (%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | |||
| Со стороны кровеносной и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения/гра-нулоцитопения | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| Лейкоцитопения | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | ||
| Снижение уровня гемоглобина | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 | ||
| Снижение уровня тромбоцитов | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | ||
| Со стороны обмена веществ | Часто | Обезвоживание | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
| Со стороны нервной системы | Очень часто | Сенсорная нейропатия | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
| Часто | Нарушение вкусовых восприятий | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** | |
| Со стороны органов зрения | Часто | Коньюктивит | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
| Со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Диарея | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
| Рвота | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | ||
| Стоматит/фарингит | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 | ||
| Тошнота | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 | ||
| Анорексия | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | ||
| Запор | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | ||
| Часто | Диспепсия | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Высыпания | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
| Алопеция | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** | ||
| Со стороны почек и мочеполовой системы | Очень часто | Повышение креатинина | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
| Снижение клиренса креатинина** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | ||
| Общие нарушения | Очень часто | Усталость | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
*Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**
**Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек /мочевыводящих путей».
***Согласно критериям Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должна указываться как степень 1 или 2.
В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в > 1 % и £ 5 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая почечную недостаточность, инфекции, лихорадку, фебрильной нейтропенией, повышение уровня АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) , крапивницу и боль в груди.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в £ 1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатии.
В таблице 5 указана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из
265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, а также 276 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рако легких, и все они получали предварительную химиотерапию.
Таблица 5
| Системы органов | Частота | Симптомы* | Пеметрексед (N 265) | Доцетаксел (N = 276) | ||
| Токсичность любой степени(%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | Токсичность любой степени(%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | |||
| Со стороны кровесной и лимфатической системы | Очень часто | Нейтропения/ гранулоцитопения | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
| Лейкоцитопения | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | ||
| Снижение уровня гемоглобина | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 | ||
| Часто | Снижение уровня тромбоцитов | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | |
| Со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Тошнота | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 |
| Анорексия | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | ||
| Рвота | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | ||
| Стоматит/ фарингит | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | ||
| Диарея | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 | ||
| Часто | Запор | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | |
| Со стороны гематобилиарной системы | Часто | АлАт | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| АсАт | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | ||
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Высыпания/ десквамация | 14,0 | 0,0 | 6.2 | 0,0 |
| Часто | Зуд | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | |
| Алопеция | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** | ||
| Общие растройства | Очень часто | Усталость | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| Часто | Лихорадка | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 | |
*Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).
** В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность
1 или 2 степени.
В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ³ 1 % и £ 5 % (часто) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включая инфекцию без нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.
Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в <1 % (редко) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включая наджелудочковые аритмии.
Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3 и 4 степени были подобные интегрированным результатом фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении
(12 8 % против 5,3 % соответственно) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (15,2 % против 1,9 % соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали интенсивную предшествующую терапию рака молочной железы с уже имеющимися метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных тестов.
В таблице 6 указано частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из
839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
Таблица 6
| Системы органов | Частота | Симптомы* | Пеметрексед/цисплатин (N=839) | Гемцитабин/цисплатин (N=830) | ||
| Токсичность любой степени(%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | Токсичность любой степени(%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | |||
| Со стороны кровесной и лимфатической системы | Очень часто | Снижение уровня гемоглобина | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
| Нейтропения/ гранулоцитопения | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* | ||
| Лейкоцитопения | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* | ||
| Снижение уровня тромбоцитов | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* | ||
| Со стороны нервной системы | Часто | Сенсорная нейропатия | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
| Нарушение вкусовых восприятий | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** | ||
| Со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Тошнота | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
| Рвота | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 | ||
| Анорексия | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* | ||
| Запор | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 | ||
| Стоматит/фарин-гит | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 | ||
| Диарея без колостомы | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 | ||
| Часто | Диспепсия/изжога | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Алопеция | 11,9* | 0*** | 21,4* | 0,5*** |
| Часто | Висипания/ десквамация | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 | |
| Со стороны почек и мочеполовой системы | Очень часто | Повышение креатинина | 10,1* | 0,8 | 6.9* | 0,5 |
| Общие растройства | Очень часто | Усталость | 42,7 | 6,7 | 44,9 | 4,9 |
* Р-значение ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексе /цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученного с использованием точного теста Фишера.
** В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.
*** В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопеции должны указываться как степень 1 или 2.
В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1 % и
£ 5 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня АсАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина. Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в 5 % из 800 пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, отобранных случайным путем для терапии плацебо, в ходе исследования поддерживающей терапии с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN) и для поддерживающей терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования по применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких III или IV степени, им предварительно применялись химиотерапию препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В₁₂ в полном объеме.
Таблица 7
| Системы органов | Частота | Симптомы* | Пеметрексед (N=800)*** | Плацебо (N=402)*** | ||
| Токсичность любой степени (%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | Токсичность любой степени (%) | Токсичность 3–4-й степени (%) | |||
| Со стороны кровесной и лимфатической системы | Очень часто | Снижение уровня гемоглобина | 18,06 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
| Часто | Лейкоцитопения | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 | |
| Нейтропения | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 | ||
| Со стороны нервной системы | Часто | Сенсорная нейропатия | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
| Со стороны пищеварительной системы | Очень часто | Тошнота | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
| Анорексия | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 | ||
| Часто | Рвота | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0,0 | |
| Стоматит/муко-зит | 6,8 | 0,8 | 1,7 | 0,0 | ||
| Гепатобилиарные растройства | Часто | АлАТ | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
| АсАТ | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 | ||
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Высыпания/ десквамация | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
| Общие растройства | Очень часто | Усталость | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| Часто | Боль | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 | |
| Отеки | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 | ||
| Со стороны почек и мочеполовой системы | Часто | Почечные растройства**** | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
АлАТ - аланинаминотрансфераза; АсАТ - аспартатаминотрансфераза; NCI - Национальный институт рака, США; СТСАЕ - общие критерии токсичности побочных явлений.
* Критерии частоты: очень часто - ³ 10 %; часто -> 5 % и <10 %. В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.
** Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3.0.
*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).
**** Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.
Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1 % и £ 5 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включаяет фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопеции, высыпания/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенную слезоточивость, головокружение и двигательную нейропатию.
Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в <1 % пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включаяет аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.
Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом (N = 800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N = 519) по сравнению с пациентами, которые получили > 6 циклов лечения пеметрекседом (N = 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства в виде нейтропении 3 или 4 степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов-3,3 %;> 6 циклов-6,4 %; р = 0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3, 4 и 5 степеней с увеличением длительности применения.
О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе. В ходе клинических исследований редко сообщались о случаях потенциально серьезных гепатитов. О случаях панцитопении нечасто сообщались в ходе клинических исследований пеметрекседа.
В ходе клинических исследований редко сообщались о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.
В ходе клинических исследований редко сообщались о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.
О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщались нечасто.
О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.
О случаях сепсиса, иногда летальные сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.
В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеприведенные побочные реакции.
Нечасто сообщались о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.
Про случаи нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза с неизвестной частотой сообщались в постмаркетинговых исследованиях
Нечасто сообщались о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.
Редко сообщались о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.
Нечасто сообщались о случаях периферической ишемии, что иногда приводило к некрозу конечности.
Редко сообщались о буллезных состояниях, в т. ч. Синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальные.
Редко сообщались о иммуноопосредованных гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед. Редко сообщались о случаях анафилактического шока.
Срок годности. 3 года.
Приготовленный раствор. При соблюдении рекомендаций по приготовлению растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата не содержат противомикробных консервантов.
Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2-8 ° C не более 24 часов.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.
Упаковка. Лиофилизат по 500 мг во флаконах. По 1 флакону в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Украина, 61115, Харьковская обл., Город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.
