Лазивудин
ІНСТРУКЦІЯ
ЛАЗИВУДИН
(LAZIVUDINE)
Склад:
діючі речовини: ламівудин, зидовудин;
1 таблетка містить ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), полісорбат 80, поліетиленгліколь 400 (макрогол 400).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної, овальної форми, вкриті оболонкою, білого або майже білого кольору, з верхньою і нижньою опуклими поверхнями. На розламі під лупою видно ядро, оточене одним суцільним шаром.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.
Код АТХ J05A R01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ламівудин та зидовудин – сильні селективні інгібітори ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і зидовудин-ТФ – конкурентні інгібітори зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.
In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.
Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудиностійких ВІЛ-1.
Доведено, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижують ризик прогресування хвороби та смертність від неї.
У деяких пацієнтів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнення ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до аналогів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані про те, що ламівудин у комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в пацієнтів, які не лікувались раніше антиретровірусними препаратами.
Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).
Полімедикаментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як для пацієнтів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і для пацієнтів з М184V мутацією вірусу.
Профілактика можливого ураження. Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1-2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.
Фармакокінетика.
Абсорбція.
Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80-85 %, зидовудину – 60-70 %.
Після прийому препарату максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становлять 1,5 (1,3-1,8) мг/мл і 1,8 (1,5-2,2) мг/мл відповідно. Середній час досягнення піка концентрації ламівудину та зидовудину становить 0,75 (0,50-2,00) години і 0,50 (0,25-2,00) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при прийомі препарату під час їди аналогічні цим показникам при прийомі препарату натще, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. З огляду на ці дані, препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливати на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді, за умови, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.
Розподіл.
У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з основними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).
Зв’язування зидовудину з білками плазми становить від 34 % до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв’язування з білками, препарат не вступає.
Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ламівудину та зидовудину в ЦСР/сироватці через 2-4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.
Метаболізм.
Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5-10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі.
50-80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається 3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.
Виведення.
Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться ламівудин головним чином нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).
За обмеженими даними, у хворих з печінковою недостатністю існує ймовірність кумуляції зидовудину у зв’язку зі зменшенням глюкуронізації. Для хворих з тяжкою печінковою недостатністю, можливо, буде необхідно зменшити дозу зидовудину.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування ВІЛ-інфекції.
Протипоказання.
Гіперчутливість до ламівудину, зидовудину або до будь-якого з компонентів препарату.
Рівень нейтрофілів нижче 0,75 х 109/л або рівень гемоглобіну нижче 7,5 г/дл, чи 4,65 ммоль/л (див. розділ «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Оскільки Лазивудин складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з компонентів препарату, будуть характерні також для Лазивудину. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.
Взаємодія ламівудину
Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незміненому стані.
Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії препарату при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад з триметопримом). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином.
Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не вступають у значні взаємодії з ламівудином.
Триметоприм.
Застосування у профілактичних дозах ко-тримоксазолу (160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) збільшує на 40 % рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчався.
Залцитабін.
Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому препарат не рекомендується застосовувати у поєднанні зі залцитабіном.
Емприцитабін.
У разі сумісного застосування ламівудин може гальмувати внутрішньоклітинну фосфориляцію емприцитабіну. Додатково механізм вірусної резистентності до ламівудину та емприцитабіну опосередковується через мутацію одного й того ж гена вірусної зворотної транскриптази (М184V), і тому терапевтична ефективність комбінації цих препаратів може бути обмеженою. Препарат не рекомендується застосовувати у комбінації з емприцитабіном або препаратами фіксованої комбінації, до складу яких входить емприцитабін.
Взаємодії зидовудину
Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, можуть пригнічувати метаболізм зидовудину.
Атоваквон.
Інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквону немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовудину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовудину збільшується на 33 %, а пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або 600 мг/день протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, в поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов’язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.
Кларитроміцин.
Таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись 2-годинного інтервалу між застосуванням цих препаратів.
Ламівудин.
Збільшення експозиції на 13 % та помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, але його загальний рівень (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Фенітоїн.
При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, які приймають препарат та фенітоїн.
Вальпроєва кислота, флюконазол або метадон.
Було показано, що при сумісному застосуванні із зидовудином збільшується його AUC з відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину.
Пробенецид.
Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) в присутності пробенециду зменшується.
Рибавірин.
Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити зидовудин іншим відповідним препаратом у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.
Рифампіцин.
Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34 %. Однак клінічне значення цього явища невідоме.
Ставудин.
Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні двох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з Лазивудином.
Інші препарати, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому потрібно обережно призначати ці препарати у комбінації з Лазивудином, особливо для тривалого лікування.
Одночасне застосування, переважно у гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Лазивудину та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторинг функції нирок та гематологічних параметрів та у разі необхідності зменшувати дозу одного чи кількох препаратів.
Враховуючи, що в пацієнтів, які одержують Лазивудин, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.
Особливості застосування.
Спеціальні застереження стосуються кожного із компонентів препарату, а саме ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.
Якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатись до інформації щодо кожного з цих препаратів.
Пацієнтів слід попередити про обережне застосовування препарату при самостійному прийомі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Лазивудин, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю, тому потрібно продовжувати вживати відповідних заходів безпеки.
У пацієнтів, незважаючи на застосування препарату або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.
Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у пацієнтів, які отримують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).
Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4-6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад, 1 раз на 1-3 місяці.
У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування Лазивудином або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може бути потрібним зниження дози зидовудину. У зв’язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити зидовудин та ламівудин в окремих формах випуску (див. розділ «Протипоказання»).
Панкреатит. У пацієнтів, що приймали ламівудин та зидовудин, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами чи вони є наслідком самої хвороби. При появі у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників необхідно розглянути можливість розвитку панкреатиту і припинити прийом препарату до виключення діагнозу панкреатит.
Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованою з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).
Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.
Лактоацидоз виникає звичайно після кількох місяців лікування.
У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.
З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи застосування деяких медичних препаратів та вживання алкоголю). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та пацієнти, які отримують лікування альфа-інтерфероном та рибавірином.
За пацієнтами з підвищеним ризиком необхідне подальше спостереження.
Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Повідомлялось про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які отримували нуклеозидні аналоги внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Основними негативними реакціями були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто є транзиторними. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, повинна пройти клінічні та лабораторні обстеження з метою виключення мітохондріальної дисфункції у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.
Перерозподіл жирових відкладень. Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.Довгострокові наслідки цього на сьогодні невідомі. Механізм виникнення їх вивчений недостатньо. Є припущення про взаємозв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеаз і ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Існують індивідуальні фактори підвищеного ризику ліподистрофії, такі як: літній вік, медикаментозно залежні фактори, такі як тривалість антиретровірусної терапії та супутні метаболічні розлади. Під час клінічного обстеження слід оцінювати фізичні ознаки жирового перерозподілу, визначати рівень ліпідів сироватки крові та рівень глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).
Синдром імунного відновлення. При наявності у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом безсимптомних опортуністичних інфекцій або їх залишкових явищ на момент початку антиретровірусної терапії, проведення такої терапії може призвести до посилення симптоматики опортуністичних інфекцій або інших тяжких наслідків. Зазвичай ці реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку антиретровірусної терапії. Типовими прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізована або вогнищева інфекція, викликана мікобактеріями, і пневмонія, викликана Pneumocystisjiroveci (P. Carinii). Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного обстеження і у разі необхідності – лікування. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса, поліміозит і синдром Гієна-Барре) спостерігалися на фоні відновлення імунітету, однак час первинних проявів варіював і захворювання могло виникати через багато місяців після початку терапії і мати атиповий перебіг.
Хвороби печінки. Безпека та ефективність зидовудину при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не встановлені.
При комбінованій антиретровірусній терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутнього застосування антивірусних препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих препаратів.
Якщо лікування препаратом пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінкові проби та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки припинення застосування ламівудину може спричинити загострення гепатиту.
У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи активну форму хронічного гепатиту, відзначається збільшення частоти порушень функції печінки при комбінованій антиретровірусній терапії. Таким пацієнтам потрібен нагляд відповідно до стандартної клінічної практики. Необхідно розглянути можливість призупинення або припинення лікування в разі проявів погіршення захворювань печінки у таких хворих.
Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С. Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез’ясованим. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування рибавірину та зидовудину, особливо у пацієнтів з зидовудиніндукованою анемією в анамнезі. У цих випадках рекомендується розглянути можливість зміни режиму антиретровірусної терапії з метою скасування зидовудину.
Остеонекроз. Незважаючи на те, що етіологія даного захворювання є багатофакторною (включаючи прийом кортикостероїдів, вживання алкоголю, важку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу найчастіше зустрічалися у пацієнтів на пізній стадії ВІЛ-інфекції та/або у тих, хто тривалий час приймав комбіновану антиретровірусну терапію. Пацієнтам слід звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль і скутість в суглобах або труднощі при русі. Препарат не слід призначати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.
Не рекомендується комбіноване застосування ламівудину та кладрибіну.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Фертильність. Дані про вплив ламівудину і зидовудину на фертильність у жінок відсутні. Зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.
Вагітність. Безпека застосування ламівудину під час вагітності дотепер не вивчена. Показано, що лікування зидовудином вагітних жінок і подальше введення цього препарату новонародженим знижує частоту передачі ВІЛ від матері до плода. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину і зидовудину. Не рекомендується застосовувати Лазивудин в перші 3 місяці вагітності, якщо тільки очікувана користь для матері не перевищує можливого ризику для плода.
На підставі дослідів, пов’язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна.
Є дані про незначне транзиторне підвищення концентрації лактату в плазмі крові, можливо внаслідок мітохондріальних порушень, у новонароджених і грудних дітей, матері яких під час вагітності та в пренатальному періоді приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Клінічне значення цього підвищення в даний час відомо. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судомні припадки та інші неврологічні порушення. Однак причинно-наслідковий зв'язок цих порушень з дією нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не скасовують існуючих рекомендацій щодо проведення антиретровірусної терапії під час вагітності для запобігання вертикальної передачі ВІЛ.
Годування груддю. Експерти ВООЗ не рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції дитині. Оскільки ламівудин, зидовудин та ВІЛ проникають в грудне молоко, грудне вигодовування протипоказано.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.
Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Фармакологічні властивості цих препаратів свідчать про низьку ймовірність такого впливу. Слід брати до уваги клінічний стан пацієнта, а також характер побічних ефектів ламівудину і зидовудину.
Спосіб застосування та дози.
Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію. Препарат можна застосовувати під час їди або натще. Для забезпечення точності дозування таблетки необхідно ковтати цілими. Для пацієнтів, у яких є труднощі з ковтанням, рекомендується поділ і подрібнення таблеток з додаванням невеликої кількості напівтвердої їжі або рідини. Всю кількість отриманої суміші необхідно вжити одразу після подрібнення.
Дорослі та діти, маса тіла яких не менше 30 кг.
Рекомендована доза препарату – 1 таблетка 2 рази на день.
Діти з масою тіла від 21 до 30 кг.
Рекомендована доза препарату – половина таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.
Діти з масою тіла від 14 до 21 кг.
Рекомендована доза препарату – половина таблетки 2 рази на день.
Діти з масою тіла менше 14 кг
Слід застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину.
У тих випадках, коли необхідно знизити дозу Лазивудину, зменшити дозу або відмінити один з його компонентів, можна застосовувати окремі препарати ламівудину і зидовудину в лікарських формах таблетки/капсули і розчин для прийому всередину.
Ниркова недостатність.
У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в окремих формах.
Печінкова недостатність.
У пацієнтів з печінковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину. Тому хворим з тяжким ступенем порушення функції печінки рекомендується застосовувати окремо препарати ламівудину і зидовудину.
Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями.
При вираженій анемії (вміст гемоглобіну менше 9 г/дл, 5,59 ммоль/л) або нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може бути потрібна корекція дози зидовудину. При застосуванні Лазивудину неможливо індивідуально підібрати дози ламівудину і зидовудину, тому в таких випадках рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину і зидовудину.
Хворі літнього віку.
Специфічних даних щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає. Однак при лікуванні таких пацієнтів рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи вікові зміни, наприклад зміни гематологічних показників і порушення функції нирок.
Діти.
Для лікування дітей з масою тіла менше 14 кг слід застосовувати окремі форми випуску ламівудину та зидовудину згідно з інструкціями для медичного застосування цих препаратів.
Передозування.
Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім описаних у розділі «Побічні реакції», не виявлено. Летальних випадків не було, стан всіх пацієнтів нормалізувався.
У разі передозування рекомендується контролювати стан пацієнта для своєчасного виявлення ознак інтоксикації і проводити стандартну підтримуючу терапію. Оскільки ламівудин виводиться за допомогою діалізу, при передозуванні можна застосовувати безперервний гемодіаліз, проте відповідного клінічного досвіду поки немає. Очевидно, гемодіаліз і перитонеальний діаліз малоефективні при виведенні з організму зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту (глюкуроніду). Більш докладні дані містяться в інструкціях для застосування ламівудину і зидовудину.
Побічні реакції.
Побічні реакції були описані в процесі лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією ламівудином і зидовудином у вигляді монотерапії або у вигляді комбінації цих препаратів. Відносно багатьох побічних реакцій невідомо, обумовлені вони ламівудином, зидовудином або широким спектром інших препаратів, які використовуються для лікування ВІЛ-інфекції, або ж є наслідком основного захворювання. У зв’язку з тим, що препарат містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома компонентами. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох компонентів не виявлено.
Випадки лактоацидозу, іноді з летальним наслідком, пов’язані, як правило, з тяжкою гепатомегалією і стеатозом печінки, були зареєстровані при застосуванні аналогів нуклеозидів.
Комбінована антиретровірусна терапія може викликати перерозподіл/накопичення жирової клітковини (ліподистрофія), зокрема, центральне ожиріння, накопичення жирової клітковини в дорсоцервікальній (горб буйвола) і грудній ділянках, витончення жирової клітковини в ділянці кінцівок або обличчя.
Застосування комбінованої антиретровірусної терапії було асоційоване з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції. Також були повідомлення про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з типовими факторами ризику, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією.
Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).
Ламівудин
Кров та лімфатична система
Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.
Метаболізм та розлади системи травлення
Часто: гіперлактатемія.
Рідко: лактоацидоз.
Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.
Нервова система
Часто: головний біль, безсоння.
Дуже рідко: парестезія. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча зв’язок її з лікуванням до кінця не з’ясований.
Дихальна система
Часто: кашель, назальні симптоми.
Травний тракт
Часто: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, діарея.
Рідко: панкреатит, хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.
Гепатобіліарна система
Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).
Рідко: гепатит.
Шкіра
Часто:висип, алопеція.
Рідко: ангіоневротичний набряк.
Опорно-руховий апарат
Часто: артралгія, м’язові розлади.
Рідко: рабдоміоліз.
Загальні розлади
Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.
Зидовудин
Кров і лімфатична система
Часто: анемія (що може потребувати гемотрасфузій), нейтропенія та лейкопенія.
Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці крові.
Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.
Рідко: істинна еритроцитарна анемія.
Дуже рідко: апластична анемія.
Метаболізм та розлади системи травленння
Часто: гіперлактатемія.
Рідко: лактоацидоз (див. «Особливості застосування»), анорексія.
Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.
Психічні розлади
Рідко: неспокій, депресія.
Нервова система
Дуже часто: головний біль.
Часто: запаморочення.
Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.
Серцево-судинна система
Рідко: кардіоміопатія.
Система дихання
Нечасто: задишка.
Рідко: кашель.
Травний тракт
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, біль у животі, діарея.
Нечасто: метеоризм.
Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит.
Гепатобіліарна система
Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.
Рідко:печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом.
Шкіра
Нечасто:висип, свербіж.
Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.
Опорно-руховий апарат
Часто:міалгія.
Нечасто: міопатія.
Нирки та сечовидільна система
Рідко: часте сечовиділення.
Репродуктивна система
Рідко: гінекомастія.
Загальні розлади
Часто: погане самопочуття.
Нечасто: гарячка, генералізований біль, астенія.
Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30° С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 60 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в пачці з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ПрАТ «Технолог».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.
